Resumen objetivo sobre la base del artículo Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed de Lurie N, Saville M, Halton J y colaboradores, integrantes de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Oslo, Noruega.
La pandemia de infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (severe acute respiratory syndrome [SARS]-CoV-2) ha generado en la comunidad médica y científica la necesidad de crear de manera urgente vacunas eficaces, proceso que podría verse facilitado por el surgimiento reciente de conocimiento importante en el área de la genómica y la biología estructural. En la última década se produjeron situaciones similares, en el contexto de la epidemia de virus de influenza H1N1, virus Ébola y virus del Zika. La vacuna contra el virus H1N1 de la influenza se fabricó relativamente rápido, como consecuencia, en parte, de los avances tecnológicos en el proceso y debido a que las agencias reguladoras habían decidido, con anterioridad, que las vacunas producidas con plataformas a base de huevo y líneas celulares podían ser aprobadas bajo las reglas aplicables a los cambios de cepas.
El proceso de desarrollo de las vacunas contra SARS, virus Ébola y virus del Zika, en cambio, fue diferente. Las epidemias de SARS y Zika terminaron antes de que se completara el proceso de creación de vacunas, de modo que las agencias federales de financiación reasignaron los fondos originalmente destinados a la creación de vacunas a otros proyectos; en consecuencia, se produjeron pérdidas financieras importantes en la industria farmacéutica y se retrasaron otros programas para la obtención de vacunas.
Cuando comenzó el brote de Ébola, que se prolongó desde 2013 hasta 2016, la Agencia de Salud Pública de Canadá mantenía en espera el proceso para la creación de la vacuna contra ese virus. El gobierno de los Estados Unidos aportó fondos para acelerar el proceso de fabricación, el cual fue posteriormente transferido al laboratorio Merck, empresa que continuó la investigación, incluso después de que la epidemia finalizara. Los productos en investigación estuvieron disponibles para brotes recientes de la enfermedad en la República Democrática del Congo. La European Medicines Authority autorizó la comercialización condicional de la vacuna; la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos la aprobó a finales de 2019 y diversos países africanos lo hicieron con posterioridad.
La experiencia obtenida con la vacuna contra H1N1 puso de manifiesto la necesidad de disponer de nuevas plataformas de creación y fabricación que puedan adaptarse rápidamente a nuevos patógenos. Las compañías de vacunas y biotecnología han realizado fuertes inversiones en estos abordajes, con el apoyo del gobierno de los Estados Unidos y otras fuentes. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas lidera un proyecto para el desarrollo temprano de plataformas de este tipo, para ser probadas contra prototipos de patógenos de diversas familias de virus.
La Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) de Oslo es una organización no gubernamental financiada por el Wellcome Trust, la fundación Bill y Melinda Gates, la Comisión Europea y ocho países (Australia, Bélgica, Canadá, Etiopía, Alemania, Japón, Noruega y el Reino Unido); la organización apoya la creación de vacunas contra 5 patógenos prioritarios en la lista de la Organización Mundial de la Salud. El objetivo de la CEPI es crear reservas de vacunas en investigación para cada patógeno, luego de que se completen los estudios de fase IIa, con la perspectiva de que se inicien ensayos clínicos en el contexto de brotes futuros. La CEPI también apoya el desarrollo de plataformas tecnológicas para poder afrontar eventualmente “enfermedades X”, es decir, afecciones epidémicas emergentes, como la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19, por su sigla en inglés).
La plataforma ideal es aquella que permite la creación de vacunas asociadas con la respuesta inmune esperada, desde la secuenciación viral hasta la realización de ensayos clínicos, en menos de 16 semanas; además, debe ser útil para la fabricación del producto a gran escala.
Si bien en la actualidad están en desarrollo numerosas plataformas, las que tienen mayor potencial para avanzar rápidamente son aquellas a base de ADN y ARN, seguidas por las vacunas de subunidades recombinantes. Las vacunas de ADN y ARN pueden fabricarse rápidamente, ya que se utilizan procesos sintéticos, sin necesidad de cultivo o fermentación. Aunque por el momento no se ha aprobado ninguna vacuna de ARN, estas están siendo investigadas en ensayos clínicos. La utilización de técnicas de secuenciación de última generación y de genética inversa también permite acortar el tiempo de fabricación de las vacunas más convencionales durante las epidemias.
Sin embargo, e incluso con la disponibilidad de plataformas innovadoras, la creación de vacunas contra SARS-CoV-2 plantea desafíos particulares. Por ejemplo, si bien la proteína de la espiga viral es un inmunógeno alentador para la inducción de anticuerpos protectores, el diseño del antígeno es un paso decisivo para garantizar una respuesta inmunitaria óptima; en este contexto, se debate acerca del mejor antígeno: ¿proteína completa o solo el dominio de unión al receptor?
Asimismo, los estudios preclínicos con vacunas potenciales contra SARS y el virus del síndrome respiratorio de Medio Oriente (MERS, por su sigla en inglés) motivaron preocupación por la eventual exacerbación de la enfermedad pulmonar, por mecanismos directos o por procesos dependientes de los anticuerpos; este tipo de efecto adverso puede asociarse con respuestas de linfocitos colaboradores (helper) de subtipo 2 (Th2). Por lo tanto, los estudios en modelos con animales y la monitorización estricta de la seguridad en los ensayos clínicos son pasos críticos; aunque todavía no se han definido los modelos de animales más apropiados, los monos (macacos Rhesus), los hámsters y los hurones serían los más adecuados. En el caso de que se requieran adyuvantes para generar una respuesta inmune adecuada o para reducir la necesidad de dosis múltiples, las vacunas que inducen respuestas de linfocitos Th1 y que se asocian con título alto de anticuerpos neutralizantes son las que probablemente confieran más protección, con el menor riesgo de efectos inmunológicos deletéreos.
Por otra parte, aunque pueden anticiparse correlaciones para la protección conferida, a partir de la experiencia obtenida con las vacunas contra SARS y MERS, la evidencia todavía no es categórica. Asimismo, y tal como ocurre con la inmunidad adquirida de manera natural, la duración de la protección y la protección conferida por vacunas que se administran en una única dosis no se conocen.
Habitualmente se necesitan años de investigación para poder disponer de vacunas autorizadas. Debido a los altos costos y a los elevados índices de fracaso, las industrias suelen seguir una secuencia lineal de pasos, con múltiples pausas destinadas al análisis de los datos y la verificación del proceso de producción. El desarrollo rápido de una nueva vacuna implica un nuevo paradigma –“de pandemia”– caracterizado por el inicio rápido y la ejecución en paralelo de múltiples pasos (por ejemplo, estudios clínicos de fase I en seres humanos, en simultáneo con ensayos con animales), a expensas de un riesgo financiero muy alto.
Luego de que China comunicara la aparición de un nuevo coronavirus, responsable de la pandemia actual, y después de la primera secuenciación génica, la CEPI comenzó rápidamente el desarrollo de una vacuna. La vacuna del laboratorio Moderna, a base de ARN mensajero contra SARS-CoV-2, comenzó a ser estudiada en un ensayo de fase I el 16 de marzo, menos de 10 semanas después de que se identificara la secuencia genética; en breve comenzaría en China el primer ensayo de fase I con una vacuna basada en vectores no replicantes. Otros estudios de fase I, con vacunas a base de ácidos nucleicos, comenzarán en abril.
El avance rápido de la investigación, más allá de los estudios de fase II, supone un riesgo potencial de comercialización de vacunas sin que se disponga de datos categóricos acerca de su seguridad y eficacia inmunogénica. Tampoco existe seguridad acerca de la capacidad productiva rápida a gran escala, ya que la mayoría de las tecnologías de plataforma no tienen licencia. En este escenario, la disponibilidad a corto plazo de cantidades suficientes de vacuna es muy poco probable.
La realización de ensayos clínicos durante una pandemia implica otros desafíos. Por ejemplo, es difícil predecir cuándo y dónde aparecerán los nuevos brotes; en caso de que se disponga de vacunas contra SARS-CoV-2 para ser probadas en la segunda mitad de 2020, será fundamental no exponer a los comités de ética y las entidades reguladoras a múltiples ensayos, como ocurrió durante la epidemia de Ébola, entre 2013 y 2016.
En el contexto de una pandemia asociada con índices altos de mortalidad, los ensayos aleatorizados y controlados con placebo podrían no ser aceptables; los resultados que se obtendrían a partir de metodologías alternativas, aunque factibles, serían más difíciles de interpretar. La experiencia del ensayo “Ébola, ya es suficiente” (Ebola ça suffit) podría ser útil en este sentido; de manera alternativa podrían probarse diversas vacunas con la utilización de un mismo grupo control; un abordaje, sin embargo, complejo en términos logísticos y estadísticos.
La CEPI no estableció mecanismos ni instrumentos financieros para el desarrollo de vacunas en el contexto de pandemias, motivo por el cual deberá recaudar fondos adicionales para la fabricación de vacunas contra SARS-CoV-2 a gran escala.
Aunque algunos países con elevados recursos socioeconómicos pueden afrontar los costos de fabricación, no existe una entidad global responsable de financiar la producción de vacunas. Durante una pandemia, la demanda de vacunas sería similar en casi todos los países del mundo, y se necesitan estudios clínicos y serológicos para identificar las poblaciones de más riesgo, de modo de asignar las vacunas de manera justa, a nivel mundial.
Aunque parece poco probable, en el caso de que la pandemia finalice antes de que estén disponibles las vacunas, el proceso de identificación de candidatos alentadores debe continuar, con la finalidad de almacenar y disponer rápidamente del producto, en caso de que surjan nuevos brotes.
Los sistemas de financiamiento global para la producción de vacunas a gran escala garantizarían, de alguna forma, la asignación justa de los recursos y la protección del sector farmacéutico privado de pérdidas económicas importantes.