Introducción
El cambio importante en la microbiota vaginal es el principal hallazgo fisiopatogénico de la vaginosis bacteriana (VB). Dicho cambio se caracteriza por el aumento de anaerobios facultativos, como Gardnerella vaginalis y Atopobium vaginae, y de otras bacterias asociadas a la VB, incluyendo Megasphaera, Sneathia y especies de Clostridiales. El resultado final de estos cambios en la microbiota es una mayor producción de aminas volátiles y un incremento del pH vaginal a > 4.5. Las modificaciones señaladas se asocian con una disminución sustancial de especies claves de Lactobacillus, como Lactobacillus crispatus, organismo productor de ácido láctico, bacteriocinas y otras moléculas antimicrobianas importantes para la defensa del huésped contra patógenos. En mujeres con VB, se comprobó la presencia de una biopelícula polimicrobiana, con predominio de G. vaginalis y A. vaginae; dicha biopelícula —generada por mecanismos no del todo dilucidados aún— se adhiere a las células epiteliales vaginales. Este fenómeno sería particularmente importante para comprender la patogenia de la VB y optimizar los tratamientos y las estrategias de prevención.
Los objetivos de la presente revisión fueron conocer las limitaciones de las terapias actualmente en uso y establecer el papel de la reinfección y de la persistencia de patógenos en la recurrencia de la VB.
En un estudio con mujeres en edad reproductiva, la prevalencia de VB varió desde el 12% en mujeres australianas y el 29% en mujeres norteamericanas hasta > 50% en África oriental/meridional. Más del 50% de las mujeres con VB presentan un desagradable olor y flujo vaginal, lo que impacta negativamente en la autoestima, las relaciones sexuales y la calidad de vida de las pacientes. Además, la disbiosis se asocia con un riesgo aproximadamente 2 veces mayor de adquirir infecciones de transmisión sexual, como clamidia, gonorrea, infección por herpes simple tipo 2 e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La VB aumenta el riesgo de transmisión del VIH a las parejas masculinas. Asimismo, también se asocia con importantes secuelas reproductivas y obstétricas, por ejemplo, mayor riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica, aborto espontáneo, parto prematuro, bajo peso al nacer y endometritis posparto.
En la actualidad, la VB se trata de manera empírica con nitroimidazoles o clindamicina, antimicrobianos de amplio espectro contra anaerobios. Los esquemas recomendados de primera línea incluyen metronidazol oral 500 mg dos veces por día durante 7 días, crema de clindamicina intravaginal al 2% una vez al día durante 7 días o gel de metronidazol intravaginal una vez al día durante 5 días, con tasas de curación similares a corto plazo, cercanas al 80%. No obstante, los índices de recidivas son superiores al 50% y, por lo general, estas ocurren en el transcurso de los 6 a 12 meses que siguen al tratamiento. Este aspecto motivó el estudio de tratamientos alternativos, entre ellos, regímenes antimicrobianos extendidos y supresores, esquemas combinados de primera línea y terapias intravaginales y orales adyuvantes con probióticos.
La información global indica que la persistencia de ciertas bacterias y de biopelículas asociadas a la VB puede contribuir a la recurrencia luego de la administración de antibióticos; la aparición de bacilos gramnegativos anaerobios resistentes a la clindamicina sería otro aspecto de preocupación, mientras que la resistencia al metronidazol sería poco común. Estudios recientes de secuenciación del metagenoma completo identificaron al menos 4 clados de G. vaginalis; 2 de estos clados serían intrínsecamente resistentes al metronidazol. La reintroducción de bacterias involucradas en la VB por las relaciones sexuales también participaría en la recurrencia del trastorno. La reinfección, la persistencia de organismos o biopelículas y la resistencia antimicrobiana son algunos de los aspectos que merecen ser estudiados de manera específica.
Evidencia de transmisión sexual de bacterias asociadas a la VB y consecuencias para las estrategias de tratamiento y la prevención de la recurrencia
La ausencia de enfermedad franca en los hombres no ha permitido determinar con certeza si la VB se transmite sexualmente. Incluso así, en 3 ensayos se demostró que el tratamiento de la pareja masculina se asocia con un menor riesgo de recurrencia o de los síntomas de la VB en mujeres. Sin embargo, por las características de los estudios, los resultados son difíciles de interpretar. De hecho, ninguno de los ensayos tuvo el poder suficiente como para detectar tamaños de efecto razonables, de modo que los hallazgos no fueron concluyentes según los estándares actuales para los ensayos clínicos.
La información epidemiológica y microbiológica en conjunto sugiere que, probablemente, la transmisión sexual contribuye a la fisiopatogenia de la VB. En un metanálisis previo, la VB se vinculó con el no uso de condón y con la exposición a un mayor número de parejas sexuales. Datos epidemiológicos indican altas tasas de concordancia de VB en parejas femeninas; la VB se ha asociado con la transmisión sexual entre mujeres, un mayor número de parejas femeninas, una pareja femenina con VB y sexo oral receptivo. En un estudio, las mujeres que tuvieron sexo con mujeres en relaciones monógamas compartieron tipos de cepas de Lactobacillus.
Asimismo, las mujeres tratadas y con exposición continua a una pareja masculina no tratada tuvieron el doble de riesgo de recurrencia, después de considerar la frecuencia de las relaciones sexuales, el uso de condón y la anticoncepción.
El espacio subprepucial y la uretra distal de los hombres albergan una amplia gama de bacterias asociadas a la VB; además, estas bacterias son más prevalentes entre las parejas masculinas de mujeres con VB que entre las parejas de mujeres sin VB. La composición de la microbiota del surco también está fuertemente influenciada por la circuncisión y la actividad sexual; en al menos 3 estudios, la circuncisión masculina se acompañó de una reducción significativa en los géneros asociados a la VB y de una disminución del 40% al 60% en el riesgo de VB en las parejas femeninas.
La biopelícula asociada a la VB se observó en orina y semen masculinos y, con mayor frecuencia, en las parejas masculinas de mujeres con VB que en los controles. Los datos en su conjunto avalan la presencia de bacterias asociadas a la VB en hombres y sugieren que la transmisión sexual está involucrada en la fisiopatogenia de la aparición y la recurrencia de la VB. También sugieren fuertemente cierto beneficio en relación con la circuncisión masculina y el uso de condón como estrategias para reducir el riesgo de adquisición y recurrencia de la VB. Se requieren ensayos con un enfoque innovador y una planificación minuciosa para determinar con precisión el papel del tratamiento en la pareja femenina.
Disrupción de biopelículas
Se demostró la presencia de biopelículas con patógenos en la vagina de las mujeres y en la uretra y la superficie subprepucial del glande del pene de los hombres, y este fenómeno explicaría, en parte, la persistencia microbiana después de la terapia. La biopelícula dificulta la penetración de los antibióticos, con lo cual se crea un estado de portador. Así, la biopelícula podría estar implicada en la falta de eficacia de la terapia antimicrobiana. En este escenario, la disrupción de la biopelícula podría ser un requisito esencial para lograr la eficacia óptima del tratamiento con antibióticos, y por ello se han propuesto nuevas estrategias para eliminar la biopelícula en mujeres con VB recurrente.
El beneficio terapéutico de la disrupción de la biopelícula se sugirió en un estudio multicéntrico a largo plazo de terapia supresora de mantenimiento para la prevención de la VB recurrente. El abordaje incluyó la utilización de ácido bórico tópico en dosis de 600 mg diarios, después de un ciclo de 1 semana de terapia sistémica con nitroimidazol. Dicho régimen combinado disminuyó la recurrencia de VB durante el tratamiento, pero la recurrencia tardía fue frecuente. El diseño metodológico del estudio mencionado no permitió conocer el efecto del ácido bórico.
En estudios clínicos recientes se prestó especial atención a la identificación de agentes más potentes capaces de desestabilizar las biopelículas, como la octenidina, las ADNasas, la retrociclina y los antimicrobianos naturales subtilosina, poli-L-lisina y éster etílico de arginina lauramida. Sin embargo, la octenidina y el ácido bórico son los únicos agentes que se han evaluado en estudios en seres humanos. La octenidina ejerce actividad antimicrobiana de amplio espectro y es eficaz contra las biopelículas involucradas en infecciones orales, de heridas e implantes ortopédicos. Su eficacia en el tratamiento prolongado y repetido fue escasa y se observó recurrencia de VB en una proporción significativa de mujeres.
Las biopelículas con G. vaginalis tienen ADN extracelular (ADNe); el uso de ADNasas desintegra enzimáticamente las biopelículas de G. vaginalis ya establecidas in vitro e inhibe su formación. En un estudio in vitro de publicación reciente, bajas concentraciones de ADNasa y metronidazol fueron más eficaces contra la biopelícula de G. vaginalis en comparación con cualquiera de los agentes por separado. La retrociclina es un péptido antimicrobiano con actividad antiviral que inhibe la formación de biopelículas de G. vaginalis in vitro; este agente es un fuerte inhibidor de la vaginolisina, una toxina producida por G. vaginalis. Por último, el quorum sensing es una estrategia que las bacterias utilizan para coordinar la expresión de genes involucrados en la virulencia, la formación de biopelículas y la patogenicidad. Los inhibidores de la detección de quorum sensing son activos in vitro contra biopelículas producidas por especies de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus.
Resistencia antimicrobiana
El fracaso clínico y bacteriológico inicial es poco común, pero la recaída después de la mejoría inicial es mucho más frecuente. A diferencia de lo que sucede con la clindamicina, la resistencia de bacterias anaerobias gramnegativas al metronidazol es infrecuente. Una limitación importante de los estudios al respecto es que la mayoría de las bacterias asociadas a la VB no son cultivables y, por lo tanto, no se puede ensayar su sensibilidad antimicrobiana. Además, debido a que la VB constituye una disbiosis funcional con una comunidad específica de patógenos, la creación de un modelo de estudio es sumamente difícil.
Tanto G. vaginalis como A. vaginae presentan resistencia intrínseca a los agentes nitroimidazólicos. Sin embargo, in vivo, la población de estos organismos se reduce drásticamente luego de la terapia convencional con nitroimidazoles, posiblemente por un efecto in situ eficaz. Los esquemas actualmente recomendados de nitroimidazoles orales y tópicos alcanzan concentraciones en las secreciones vaginales muy superiores a las necesarias para erradicar los patógenos de la VB. Con las formulaciones de metronidazol tópico se alcanzan concentraciones del fármaco en el fluido vaginal entre 10 y 30 veces superiores a las que se logran con el fármaco administrado por vía oral; diversos estudios no controlados y no comparativos con metronidazol tópico en dosis más altas refirieron mejores tasas de curación y control. Se requieren estudios que comparen el metronidazol tópico en dosis altas con el metronidazol en la dosis convencional, disponible comercialmente, sobre todo en relación con la disponibilidad y la seguridad documentadas de las concentraciones elevadas.
Conclusión
La erradicación de la VB es un desafío clínico sustancial. Las opciones terapéuticas siguen siendo muy limitadas y la incapacidad para prevenir las recurrencias sintomáticas persiste como un problema sin resolver. No se han creado nuevos fármacos y es poco probable que se cuente con ellos en un futuro próximo. Por lo tanto, a pesar de las limitaciones, los autores recomiendan aplicar las guías de tratamiento actuales en lugar de recurrir a regímenes alternativos no probados. Los probióticos, aunque atractivos como agentes complementarios, no se asociaron con efectos favorables. La falta de progreso en este ámbito es el resultado directo de la poca comprensión de la fisiopatología de la disbiosis vaginal. El posible papel de las biopelículas ricas en patógenos en la persistencia de la enfermedad y la introducción de agentes capaces de destruirlas constituyen un aspecto muy prometedor para lograr un mayor éxito terapéutico en el futuro. Asimismo, se requieren ensayos con metodología rigurosa para evaluar el efecto del tratamiento de la pareja, con el objetivo de conocer la contribución de la reinfección a la recurrencia y de aportar evidencia precisa para nuevas guías de tratamiento.
Referencias
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Current Treatment of Bacterial Vaginosis—Limitations and Need for Innovation,
de Bradshaw C, Sobel J, integrantes de Melbourne Sexual Health Centre, Clayton, Australia; Wayne State University School of Medicine, Detroit, EE.UU. El artículo original,
compuesto por 7 páginas, fue editado por The Journal of Infectious Diseases 214(Supl_1):14-20, Ago 2016.