Anthony WE, Burnham CD, Dantas G, Kwon JH. The Gut Microbiome as a Reservoir for Antimicrobial Resistance.
J Infect Dis. 2021;223(12 Suppl 2): S209-S213. Síntesis y comentarios a cargo de Dra. Mariana Ceriotto.
SÍNTESIS
Introducción
Los antimicrobianos (AM) transformaron la práctica de la
medicina, pero desde el momento en que se descubrieron,
su eficacia se vio comprometida por la aparición de resistencia a los antimicrobianos (RA). Esta puede codificarse en
genes de resistencia a los antibióticos (GRA) o mutaciones
en el objetivo de los antibióticos. Estas mutaciones pueden
ser intrínsecas o diseminadas a través de comunidades microbianas, por herencia vertical u horizontalmente a través
de elementos genéticos móviles (EGM) y plásmidos extracromosómicos. La RA puede residir en organismos aislados
de los microbiomas de personas asintomáticas y luego conducir a una infección si las condiciones específicas crean
un nicho permisivo para que el organismo contribuya a la
enfermedad.
El intestino es un reservorio principal para los organismos
con RA. El microbioma intestinal saludable es una comunidad estable y diversa que brinda importantes beneficios al
huésped. Los antibióticos pueden alterar este ecosistema
cambiando su composición taxonómica y funcional, creando
oportunidades para la colonización de patógenos y el riesgo de invasión de patógenos RA en el torrente sanguíneo,
el tracto urinario y otros sistemas de órganos. Por lo tanto,
es cada vez más importante comprender cómo la disbiosis
puede impulsar la RA en el microbioma intestinal y cómo
prevenir o revertir la disbiosis.
El análisis metagenómico del microbioma intestinal está
ampliando rápidamente nuestro conocimiento de RA, descubriendo una increíble diversidad de GRA y plásmidos que
pueden transferirse a otros organismos dentro del intestino.
La metagenómica funcional es un enfoque independiente
del cultivo para caracterizar de forma única los GRA conocidos y no caracterizados. Puede servir como un motor de
descubrimiento para RA encriptada y emergente, así como una forma de modelar el riesgo de transferencia horizontal
de genes de RA. La reciente expansión de las tecnologías
de secuenciación de larga lectura (SLL) ofrece un poderoso
complemento a la metagenómica funcional, ya que puede
asociar GRA con sus bacterias huésped y elementos de movilización, lo que permite estimaciones precisas de cómo se
intercambian RA entre bacterias.
Esta revisión discute cómo la “disbiosis” del microbioma
puede conducir a la colonización intestinal por patógenos,
aumento de RA y su papel como reservorio de resistencia a
B-lactámicos y a resistencia mediada por plásmidos a quinolonas (RMPQ)
A- Resistencia a la colonización y disrupción
El microbioma intestinal saludable es una comunidad diversa
y compleja que es resistente a la colonización y proliferación
por patógenos. Este mecanismo puede ocurrir a través
de interacciones competitivas directas entre bacterias
o indirectamente a través de bacterias comensales
que desencadenan una respuesta del huésped contra
patógenos. Los antimicrobianos causan alteraciones en el
microbioma intestinal al reducir la diversidad bacteriana y
permitir la invasión de patógenos. Una vez que la diversidad
se ha visto comprometida, puede ser difícil de revertir.
B- El intestino como reservorio de RA
Antes se pensaba que los organismos comensales
intestinales eran inocuos, pero los elementos móviles
como los plásmidos pueden compartirse fácilmente entre
especies comensales y patógenas. Este trabajo focaliza
la discusión de la RA a B-lactámicos y RMPQ debido a
su propensión a ubicarse en los EGM que facilitan su
propagación, la ubicuidad del uso de betalactámicos y
quinolonas en todo el mundo.
El intestino como reservorio de resistencia
aB-Lactámicos
Los β-lactámicos son la clase de antibióticos prescritos
con mayor frecuencia en todo el mundo. Las β-lactamasas
TEM son una familia de enzimas que a menudo se encuentran en plásmidos y confieren resistencia a las primeras
cefalosporinas y penicilinas. Las β-lactamasas se pueden
propagar fácilmente, con evidencia de transmisión de estos elementos de resistencia de un lugar a otro, y los humanos sirven como vectores al viajar. En un estudio, 12 de 18
estudiantes suecos dieron negativo para aislamientos bacterianos productores de β-lactamasa de espectro extendido
(BLEE) en el microbioma intestinal antes de viajar, pero luego
dieron positivo para BLEE después de viajar a la India [1].
El intestino como reservorio de RMPQ
El principal método de resistencia a las quinolonas surge
en forma de polimorfismos de un solo nucleótido ubicados
en áreas denominadas regiones determinantes de resistencia a quinolonas, pero desde hace ya algunas décadas se
describió el método de resistencia RMPQ. Viajar a un área
de alta resistencia endémica puede actuar como vector de
transmisión de este tipo de resistencia. Se descubrió que
los viajeros de los Países Bajos tenían una adquisición significativa de RMPQ después de regresar del sudeste asiático
y la India. Existe una diferencia entre especies que tienen
resistencia intrínseca y aquellas con resistencia adquirida.
Muchos comensales intestinales grampositivos son intrínsecamente resistentes a las quinolonas, mientras que en
E. Coli comensales la resistencia puede ocurrir después de
exposiciones reiteradas a antimicrobianos.
C-Métodos mejorados para investigar
el reservorio de RA
El intestino alberga muchas especies bacterianas que son
un desafío para el cultivo utilizando métodos microbiológicos estándar. La técnica metagenómica funcional es un
enfoque independiente del cultivo de alto rendimiento para
analizar las actividades funcionales de las comunidades microbianas, lo que permite la vigilancia genética funcional de
organismos difíciles de cultivar. En la metagenómica funcional, el ADN total de la comunidad microbiana se transforma
en una cepa indicadora cultivable (p. ej., E. coli), que luego
se analiza fenotípicamente para determinar la resistencia
adquirida a diferentes tipos de RA. Para cada organismo de
interés, se pueden analizar simultáneamente grandes cantidades de material genético y generar perfiles de resistencia fenotípica adquiridos. La validación funcional de los GRA
aporta una mejor comprensión del reservorio de resistencia, pero no identifica el huésped bacteriano original. La inspección e identificación de RA en el microbioma intestinal se
ha logrado principalmente con secuenciación de corta lectura (<500 pares de bases), que en general es insuficiente
para poder distinguir entre ADN cromosómico y plásmido.
Tanto la SLL como la metagenómica funcional, y especialmente una sinergia de las técnicas, permiten una visión sin
precedentes del contexto y la función del reservorio de RA.
D-Implicancias clínicas
La información de las investigaciones sobre los reservorios
de RA se ha limitado hasta a ámbitos académicos de influencia médica, pero proyecta su integración en la práctica clínica. Los nuevos métodos se están asimilando a los
proyectos metagenómicos establecidos, lo que aumenta la
facilidad de uso y la posible incorporación a la práctica clínica. La aplicación clínica más obvia e inmediatamente útil
es en la investigación de variantes estructurales y genes de
resistencia en el rastreo de brotes, en los que se encuentra
cada vez más que la transferencia horizontal juega un papel
clave en la transmisión de RA.
E- Direcciones futuras y conclusiones
Debido a que el ritmo de RA está superando rápidamente el
descubrimiento de nuevos antimicrobianos, la investigación
continua sobre el microbioma intestinal; como reservorio de
RA cobra importancia.
Un resumen de las líneas futuras de acción en este tema
sería: (1) estudios clínicos (seguimiento a largo plazo en
pacientes colonizados asintomáticos) que delinean las características en el microbioma intestinal; (2) caracterización
de los EGM dentro del microbioma y un mayor estudio de
su transporte, tanto en patógenos como en comensales; (3)
uso de metagenómica funcional para identificar patógenos
que tradicionalmente son difíciles de cultivar, para identificar la relación entre los GRA y el microbioma intestinal; (4)
estudios que utilizan la SLL para aprovechar su potencial
para ofrecer análisis de datos de secuenciación casi en
tiempo real; y (5) métodos metagenómicos para identificar
rápidamente perfiles de RA para uso clínico.
| COMENTARIOS |
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No existe duda alguna que la introducción de los antibióticos en la práctica clínica supuso una de las intervenciones
más importantes para el control de las enfermedades infecciosas y ha evitado millones de muertes. Sin embargo,
el crecimiento de cepas de microorganismos resistentes y
multirresistentes a un amplio número de antimicrobianos
constituye una amenaza y un desafío para la salud global.
Ya ha sido ampliamente descripto el hallazgo de bacterias
resistentes en el intestino de individuos que no han utilizado antibióticos previamente.
Un estudio de gran trascendencia recientemente publicado
(Global burden of bacterial antimicrobial resistance in
2019: a systematic análisis; Lancet 2022; 399: 629–55)
describió que en 2019 la RA provocó de forma directa
1,27 millones de muertes en todo el mundo (con una
mayor concentración en África subsahariana y en el sur de
Asia), pero también se asoció con aproximadamente 4,95
millones de fallecimientos.
Se estima que el SIDA y la malaria causaron 860.000
y 640.000 muertes, respectivamente, ese mismo año.
En este escenario, todo esfuerzo dirigido al abordaje de
este problema creciente y de difícil solución se constituye
como valioso.
El microbioma intestinal (definido como el conjunto de genomas que componen los microorganismos bacterianos
que residen en el intestino) es uno de los reservorios de RA
de mayor interés, en particular en población pediátrica. Este
artículo revisa la evidencia disponible sobre un aspecto sustancial del problema de la resistencia antimicrobiana, que
son los mecanismos a través de los cuales las bacterias se
transmiten la información de resistencias a los antibióticos
y las herramientas disponibles para estudiarlos. Enfatiza en
que las técnicas microbiológicas tradicionales como el cultivo y las aún algo más modernas, como la secuenciación de
corta lectura (amplificación de un bajo número de pares de
bases) pueden ser potenciadas por técnicas (secuenciación
de larga lectura y metagenómica funcional) que permiten
una mejor identificación sobre la portación de bacterias resistentes, qué tipo de resistencias se encuentran presentes
y si pueden transmitirse a otras bacterias.
Un detallado conocimiento de ese “mapa” de resistencia
en el intestino, habilitaría la posibilidad de diseñar intervenciones que alteren esos mecanismos de interacción entre
bacterias. Los autores proponen un camino hacia la proyección de uso clínico, que se inicia con estudios de cohorte de
individuos colonizados asintomáticos y el seguimiento de su
evolución hacia la ocurrencia de infecciones.
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